刘邦称帝后，灌婴以车骑将军职位率军击破燕王臧荼军；而后灌婴跟随刘邦平定韩王信谋反，经历了白登山之围、平定陈豨和英布反叛。最终，汉高祖刘邦把颍阴的两千五百户封给灌婴作为食邑，号为颍阴侯。
汉高祖刘邦去世后，灌婴以列侯的身份辅佐吕太后和汉惠帝。后来吕太后也去世了，诸吕擅权，企图叛乱谋取国政。齐王刘襄闻之，举兵西向，并声称入诛不当为王者。上将军吕禄等闻之，乃遣婴为大将，率军往击之。
灌婴来到荥阳，就和绛侯周勃等人商议，决定大军暂时在荥阳驻扎，向齐王刘襄暗中示意准备诛杀吕氏之事，齐兵因此也就屯兵不前。
绛侯周勃等人杀死诸吕之后，齐王收兵回到封地。灌婴也收兵从荥阳回到京城，和周勃，陈平共同立代王刘恒为孝文皇帝。
孝文皇帝于是就给灌婴加封食邑三千户，赐给黄金一千斤，同时任命他为太尉。
汉文帝三年，灌婴接替周勃担任丞相，成为继曹参、王陵、周勃之后第四位以武将之身担任丞相的开国功臣，也是在周勃之后第二个先后担任太尉和丞相的开国功臣。
此时匈奴再度南下入侵边境，年迈的灌婴依然是老骥伏枥，壮心不已，不顾年老病衰，亲率八万汉军出征匈奴，匈奴军队闻风而退。
灌婴凯旋后，每天日夜不停地操劳国事，过去的战伤复发，渐渐病重。
汉文帝四年，一个噩耗传来，灌婴鞠躬尽瘁，死而后已，最终病逝在丞相任上，汉文帝亲自前去祭奠，命令厚葬丞相灌婴…………