五月份，刘备立吴氏为皇后，封儿子刘禅为皇太子。六月份，又封儿子刘永为鲁王，刘理为梁王。可谁能想到，车骑将军张飞，竟然被自己的手下给杀了。
其实在这之前，孙权偷袭关羽，杀了关羽还抢走了荆州，刘备一直咽不下这口气，心里憋着一股火，早就打算东征孙权。到了七月份，刘备亲率大军，浩浩荡荡地杀向东吴。孙权害怕了，赶紧派人送来书信，想跟刘备求和。可刘备正怒火冲天，根本不答应。东吴这边，陆逊、李异、刘阿等将领，在巫县、秭归一带驻扎军队，准备迎战。刘备这边，将军吴班、冯习从巫县出兵，打败了李异等人，大军一路推进，驻扎在秭归。武陵的五溪蛮夷部落，听说刘备来打孙权，也派人来请求加入刘备的军队，一起攻打东吴。
章武二年春天正月，刘备带着军队退回到秭归。这时候，将军吴班、陈式率领水军驻扎在夷陵，在长江东西两岸形成夹击之势。二月，刘备亲自从秭归出发，带着将领们一路翻山越岭，在夷道的猇亭扎下营寨。他还派人从佷山打通到武陵的路线，让侍中马良去安抚武陵的五溪蛮夷部落。马良这一去，效果还真不错，那些蛮夷部落纷纷响应刘备，愿意跟着他一起对抗东吴。
与此同时，镇北将军黄权负责统领江北的各路军队，在夷陵道和东吴军队对峙。到了夏天六月，奇怪的事情发生了。在秭归十几里的天空中，出现了一道黄色的云气，足足有几十丈宽。大家都觉得这云气来得蹊跷，可谁也没想到，十多天后，陆逊在猇亭给了刘备大军致命一击。这一战，刘备这边损失惨重，将军冯习、张南等人都战死沙场。
刘备没办法，只能带着残兵败将从猇亭逃回秭归。他好不容易收拢起零散的士兵，为了逃命，干脆放弃了战船，带着大家走陆路撤到鱼复，并把鱼复县改名为永安。东吴那边可没打算轻易放过刘备，派将军李异、刘阿等人紧紧追在后面，还在南山驻扎下来，随时准备发动攻击。到了秋天八月，刘备好不容易把军队收拢起来，撤回到巫县。也就是在这个时候，司徒许靖去世了。
时间来到冬天十月，刘备下诏书，让丞相诸葛亮在成都修建南北郊的祭坛。孙权听说刘备驻扎在白帝城，心里直发怵，赶紧派使者来求和。刘备琢磨了一下，最终答应了孙权的请求，还派太中大夫宗玮去东吴回复。然而，祸不单行，十二月的时候，汉嘉太守黄元听说刘备生病了，竟然起兵反叛，据城坚守。
章武三年春天二月，丞相诸葛亮从成都赶到永安。三月，黄元胆子越来越大，带兵攻打临邛县。刘备赶紧派将军陈曶去讨伐黄元。陈曶不负众望，打得黄元的军队节节败退。黄元没办法，只能顺着长江往下逃跑，结果被自己的亲兵抓住，押送到了成都，最后被斩首示众。
这时候，刘备的病情越来越严重，知道自己大限将至，就把身后事托付给了丞相诸葛亮，让尚书令李严做诸葛亮的副手。夏四月癸巳日，刘备在永安宫病逝，享年六十三岁。《诸葛亮集》里记载了刘备留给后主刘禅的遗诏，他在遗诏里说：“我刚开始只是拉肚子，没想到后来又染上了其他病，看来是好不了了。人活到五十岁去世就不算短命，我都六十多了，也没什么可遗憾的，只是放心不下你们兄弟几个。射君来的时候，说丞相夸赞你很有智慧，进步很大，超出了他的预期。要是真像他说的这样，我也就没什么可担心的了！你一定要努力啊，努力！千万不要觉得坏事小就去做，也不要觉得善事小就不去做。只有贤德的人，才能让别人信服。我德行浅薄，你可别学我。平时可以多读读《汉书》《礼记》，有空的时候再看看诸子百家的着作，还有《六韬》《商君书》，这些书能增长见识、提升智慧。听说丞相已经把《申子》《韩非子》《管子》《六韬》抄了一遍，还没来得及送给你，结果在路上弄丢了，你可以自己再去找来读，争取让自己有出息。” 临终的时候，刘备还把鲁王叫到跟前，叮嘱他说：“我去世之后，你们兄弟要像对待父亲一样对待丞相，好好跟着丞相做事。”
诸葛亮也给后主刘禅上书说：“大行皇帝（刘备）一生仁爱，广施恩德，他的恩泽就像苍天一样无边无际。可惜老天爷不长眼，让他卧病不起，如今在本月二十四日突然离世。宫里的嫔妃、大臣们都痛哭失声，就像失去了亲生父母一样。大行皇帝留下遗诏，让陛下您继承皇位，遗诏里的安排合情合理；还让百官为他哀悼三天后就脱下丧服，等到下葬的时候再按照礼仪进行；各地的郡国太守、相、都尉、县令长，哀悼三天就可以脱下丧服。我亲自接受了大行皇帝的临终嘱托，敬畏神灵，不敢有丝毫违背。我请求把这些遗诏内容传达下去，让大家遵照执行。”
五月，刘备的灵柩从永安运回成都，谥号定为昭烈皇帝。到了秋天八月，刘备被安葬在惠陵。葛洪的《神仙传》里还记载了一件奇事：有个叫李意其的仙人，是蜀地人，据说从汉文帝时期就一直活在世上。当初刘备准备讨伐东吴的时候，派人把李意其请来，对他非常恭敬，还向他询问这次出征的吉凶。李意其也不说话，只是要来了纸笔，画了几十张兵马、武器的画，画完之后，又一张一张用手撕碎。接着，他又画了一个高大的人像，在地上挖了个坑把画埋了进去，然后扭头就走了。刘备看他这样，心里很不高兴。后来刘备亲自出征东吴，大败而归，又气又恨，最后生病去世，大家这才明白李意其之前那些举动的意思 —— 他画的人像再埋起来，就是暗示刘备这次出征会死在外面。
后人评价刘备，说他为人坚毅刚强、宽厚仁慈，很会识别人才，对待手下的士人也十分真诚，身上有着汉高祖刘邦的风范，确实有英雄的气度。尤其是他把整个国家托付给诸葛亮的时候，没有丝毫的猜忌和怀疑，这份君臣之间的赤诚之心，堪称古今君臣关系的典范。不过，要说权谋机变、军事谋略，刘备确实比不上曹操，所以他打下的基业也相对小一些。但刘备这个人有一股不服输的劲儿，哪怕遭遇再多挫折也绝不屈服，始终不愿意屈居人下。这不仅仅是为了争夺利益，更是因为他清楚，以曹操的气量，肯定不会容得下他，他这么做也是为了躲避灾祸啊。