建兴六年春天，诸葛亮亲自率领大军，气势汹汹地杀向祁山，打算一举拿下曹魏的地盘。可曹魏那边早有防备，诸葛亮的这次进攻没能成功，只好带兵撤回。到了冬天，诸葛亮不服输，又带兵从散关出发，把陈仓城围了个水泄不通。但打仗最要命的就是粮草，蜀军粮草很快就见底了，没办法，诸葛亮只能下令撤军。曹魏这边一看机会来了，大将王双带着军队就追了上来。诸葛亮也不含糊，立刻指挥军队反击，一场大战下来，蜀军把魏军打得大败，还把王双给斩杀了，之后蜀军顺利撤回汉中。
转过年，也就是建兴七年春天，诸葛亮派陈式带兵去攻打武都、阴平这两个郡。陈式也挺争气，没费多大劲儿，就把这两个地方给打下来了。到了冬天，诸葛亮把丞相府和军营都搬到了南山下的平原上，还在那儿修建了汉城和乐城两座坚固的城池。这一年，孙权在东吴正式称帝，还专门派人来和蜀汉结盟，双方约定好了，以后要是打败了曹魏，就把天下瓜分了。
建兴八年秋天，曹魏这边坐不住了，派出三路大军，打算进攻汉中。司马懿从西城出发，张合走子午道，曹真走斜谷道，浩浩荡荡杀奔而来。诸葛亮早有准备，在城固、赤阪一带严阵以待。没想到天公不作美，下起了大雨，道路都被冲毁了，曹真他们根本没法前进，只能灰溜溜地撤军回去。这一年，蜀汉大将魏延也没闲着，在阳谿这个地方，把曹魏雍州刺史郭淮打得落花流水。因为鲁、梁两地和东吴的地盘挨着，为了避免以后扯皮，刘禅把鲁王刘永改封为甘陵王，梁王刘理改封为安平王。
建兴九年春天二月，诸葛亮又一次出兵，把祁山围了起来。这次他用上了新发明的木牛来运送粮草，想着能解决后勤问题。曹魏赶紧派司马懿、张合带兵去救援祁山。到了夏天六月，蜀军的粮草又不够了，诸葛亮只能再次撤军。张合觉得有机可乘，一路追到青封，结果中了蜀军的埋伏，交战时被乱箭射死。秋天八月，都护李平因为犯了大错，被革职查办，流放到了梓潼郡。这一年冬天十月，从江阳到江州，出现了一件怪事，好几千只鸟从江南往江北飞，结果中途体力不支，掉进水里淹死了。
建兴十年，诸葛亮决定让士兵们好好休息一下，在黄沙这个地方一边种地，一边打造流马木牛，还经常组织士兵们练兵，研究兵法，为下次出征做准备。
建兴十一年冬天，诸葛亮让各路军队把粮食运到斜谷口，还在那儿修建了存放粮食的仓库。这一年，南方的少数民族部落出了乱子，首领刘胄起兵造反。将军马忠临危受命，带着军队去平叛，很快就把叛乱镇压下去了。
建兴十二年春天二月，诸葛亮又一次带兵出征，这次他用上了流马运送粮草，从斜谷出兵北伐。可惜天不遂人愿，到了秋天八月，诸葛亮在渭滨前线突然病逝。诸葛亮一死，蜀汉军队内部就乱了套，征西大将军魏延和丞相长史杨仪为了争权，竟然各自带兵打了起来。魏延没打过，只能逃跑，最后被杨仪派人追上斩杀。杨仪这才带着大军撤回成都。刘禅得知消息后，下令大赦天下，还任命左将军吴壹为车骑将军，让他拿着符节，负责镇守汉中；又让丞相留府长史蒋琬担任尚书令，把国家大事都交给他处理。