后来刘巴又从交址到了蜀地。《零陵先贤传》里说，刘巴到交址后，改姓张。他和交址太守士燮商议事情合不来，就从牂牁道离开。到了益州郡，被当地拘留，太守想杀他。主簿说：“这可不是一般人，不能杀啊。” 主簿请求亲自送刘巴去州府，拜见益州牧刘璋。刘璋的父亲刘焉以前曾被刘巴的父亲刘祥举荐为孝廉，刘璋见到刘巴，又惊又喜，每逢大事都去咨询他。裴松之考证，刘焉在汉灵帝时已经是宗正太常，后来出任益州牧，而刘祥是在孙坚担任长沙太守时才做的江夏太守，不可能举荐刘焉为孝廉，这是很明确的。
没过多久，刘备平定了益州，刘巴向刘备请罪，刘备没有责怪他。《零陵先贤传》里说，刘璋派法正去迎接刘备，刘巴劝谏说：“刘备是个英雄，让他进来肯定会成为祸害，不能让他进来。” 刘备进来后，刘巴又劝谏说：“要是让刘备去讨伐张鲁，这就好比把老虎放回山林啊。” 刘璋不听。刘巴就关起门来称病不出。刘备攻打成都时，下令军中说：“有谁敢伤害刘巴，就诛灭他三族。” 等到攻下成都得到刘巴，刘备特别高兴。而且诸葛亮也多次称赞推荐刘巴，刘备就征召刘巴做了左将军西曹掾。
《零陵先贤传》里说，张飞曾经到刘巴那儿留宿，刘巴不跟他说话，张飞特别生气。诸葛亮对刘巴说：“张飞虽然是个武将，但他敬重仰慕您。主公现在正收罗文臣武将，来平定天下大事；您虽然天性高洁，也该稍微放低姿态啊。” 刘巴说：“大丈夫活在世上，应该和天下的英雄交往，怎么能跟一个当兵的说话呢？” 刘备听说后，生气地说：“我想平定天下，可子初却专门捣乱。他想回北方，从这儿借道，难道是想破坏我的大事吗？” 刘备又说：“子初才智过人，像我这样的人，还能任用他，不是我这样的人，很难独自任用他啊。” 诸葛亮也说：“在军帐之中谋划计策，我远不如子初！要是擂起战鼓，在军门聚会，让百姓奋勇作战，那我就可以和别人商量了。” 当初攻打刘璋时，刘备跟士兵们约定：“要是事情成功，府库里的财物，我一点都不拿。” 攻下成都后，士兵们都扔下兵器，跑到各个仓库去抢宝物。军费不够，刘备特别发愁。刘巴说：“这很容易，只要铸造值一百钱的钱币，平定各种货物的价格，让官吏管理市场就行。” 刘备听从了他的建议，几个月的时间，府库就充实起来了。
建安二十四年，刘备做了汉中王，刘巴担任尚书，后来接替法正做了尚书令。刘巴亲身践行清廉节俭，不置办产业，又因为自己不是一开始就归附刘备的，害怕被猜疑，就恭敬沉默，安守清静，退朝后没有私人交往，不是公事就不说话。《零陵先贤传》里说，当时中原地区人心不齐，听说刘备在蜀地，四面八方的人都伸长脖子盼望归附。可刘备一心想称帝，刘巴认为这样做会让天下人觉得气度不够，而且想让刘备缓一缓。刘巴和主簿雍茂劝谏刘备，刘备就找别的事杀了雍茂，从这以后，远方的人就不再归附了。
刘备称帝，向皇天上帝后土神只昭告，所有的文诰策命，都是刘巴写的。章武二年，刘巴去世。刘巴死后，魏国的尚书仆射陈群给丞相诸葛亮写信，询问刘巴的消息，称呼他为刘君子初，对他十分敬重。《零陵先贤传》里说，辅吴将军张昭曾经对孙权议论刘巴心胸狭隘，不该对张飞那么过分。孙权说：“要是让子初随波逐流，讨好刘备，结交不合适的人，那还怎么称得上是高士呢？”