剿灭桓玄后，刘裕成了东晋最有权势的人。要想巩固地位，北伐是必经之路——既能收复失地，赢得民心，又能借机扩大自己的势力。晋安帝义熙十二年，刘裕决定兴兵北伐，攻打后秦。檀道济被任命为先锋，和另一名将王镇恶兵分两路，直扑许昌、洛阳。当时后秦皇帝姚兴病危，皇子们为了争夺皇位打得不可开交，正是进攻的绝佳时机。檀道济率领大军一路势如破竹，很快就攻到洛阳城下，后秦征南将军姚洸走投无路，带着四千多人投降。
看着营中密密麻麻的俘虏，手下将领建议檀道济：“将军，不如效仿白起坑杀赵军，把这些人全部杀掉，筑成‘京观’，既能震慑敌人，又能彰显我军威名！”檀道济闻言，脸色一沉，厉声喝道：“不可！我们北伐是为了讨伐罪恶，安抚百姓，不是为了滥杀无辜！”他当即下令，释放所有俘虏，还发给他们粮食，让他们回家。这个举动，一下子赢得了北方百姓的民心，沿途郡县纷纷归附，檀道济的军队一路畅通无阻，很快就和刘裕大军会师，灭掉了后秦。
北伐的胜利，让刘裕的声望达到了顶峰。此时的东晋王朝，早已是名存实亡，曾经制衡皇权的陈郡谢氏、龙亢桓氏等门阀大族相继衰落，刘裕取而代之的时机已经成熟。公元420年，刘裕逼迫晋安帝禅位，建立刘宋王朝，史称宋武帝。檀道济因为功勋卓着，被封为护军将军，他的家族高平檀氏，也一跃成为王朝新贵。
可刘裕当了皇帝后，心里却开始犯嘀咕。北府兵战斗力太强，檀道济等军功将领威望太高，自己在世还能镇得住，万一自己死了，儿子们根本驾驭不了这些人。为了皇权稳固，刘裕不顾老部下的反对，把北府兵一分为二，一半交给儿子刘义真统领，另一半交给檀道济，全部派往边境镇守——既让他们发挥作用，又能让他们远离京城，可谓用心良苦。
没过多久，刘裕就病重去世了。临终前，他特意叮嘱太子刘义符：“檀道济有才干，但没什么野心，不像他哥哥檀韶那样难以控制，可以信任。”靠着这句话，檀道济得以成为辅政大臣，和徐羡之、傅亮、谢晦一起辅佐新皇帝刘义符。可刘裕万万没想到，自己的儿子竟是个扶不起的阿斗。刘义符登基后，根本不理朝政，天天在宫里吃喝玩乐，甚至奸淫百姓、烧杀掳掠，把皇宫搞得乌烟瘴气。檀道济等人多次劝谏，他却置若罔闻，还扬言要杀了劝谏的大臣。
就在这时，北魏大军南下，攻打虎牢关，檀道济被迫率军出征，在前线浴血奋战。可刘义符非但不感激，反而趁机想夺权，要除掉所有辅政大臣。徐羡之见刘义符实在无可救药，便萌生了废立的想法。他找谢晦、傅亮商议，三人一拍即合，可唯独檀道济坚决反对——刘义符是刘裕的儿子，也是自己曾经的上司，他实在不忍心背叛先帝的托付。
徐羡之等人知道檀道济的性格，没有强行劝说，而是等到政变准备就绪后，才以国家有丧事为由，召檀道济入宫。进宫后，檀道济才发现自己被蒙在鼓里，徐羡之等人已经控制了皇宫，就等他表态。檀道济心里天人交战：反对，自己和家族可能性命不保；同意，又对不起先帝的信任。最终，在徐羡之等人的逼迫下，檀道济无奈同意废黜刘义符。
政变当天，檀道济亲自带兵守在朝堂外，为徐羡之等人放风。他的这个举动，虽然暂时保住了自己和家族，却也让他彻底卷入了皇权斗争的漩涡。刘义符被废后，按照“兄终弟及”的规矩，应该由二皇子刘义真继位。可徐羡之担心刘义真身边的文人集团会威胁自己的利益，竟诬陷刘义真谋反，把他废为庶人后杀害。檀道济得知消息后，痛哭流涕，多次上书劝谏，却无力回天，只能眼睁睁看着先帝的儿子被冤杀。
随后，徐羡之把三皇子刘义隆扶上皇位，也就是宋文帝。这位新皇帝可不是省油的灯，表面上对徐羡之等政变功臣加官进爵，暗地里却在谋划复仇。没过多久，宋文帝就找借口杀了徐羡之、傅亮，又派檀道济率军讨伐谢晦。檀道济左右为难，谢晦是曾经的战友，可皇帝的命令又不能违抗，最终只能率军出征，平定了谢晦的叛乱。
因为平叛有功，檀道济被封为江州刺史，进位征南大将军，权势达到了顶峰。可他不知道，宋文帝对他的猜忌，从来没有停止过。在宋文帝看来，檀道济功高震主，手下亲信都是百战老兵，几个儿子又很有才干，就像三国时期的司马懿，早晚是个隐患。为了削弱檀道济的势力，宋文帝派亲信到彦之夺取了他的兵权，檀道济只能黯然回到江州，闭门不出。
本以为这样就能安度晚年，可檀道济终究没能逃过“功高盖主”的宿命。元嘉七年，北魏大军南下，宋文帝派到彦之北伐，结果到彦之屡战屡败，不仅丢了大片土地，还把朝廷精心打造的武器装备全送给了北魏。危急时刻，宋文帝只能重新起用檀道济。
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