建安二十二年（217年）冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十有二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，曹操以五光中郎姜曹丕为魏太子建安二十年（215年）三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大君亲征汉中张鲁。五月，攻克河池，斩氐王窦茂；七月，曹操大君进至阳平关（今陕西勉县西北）。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进君南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
建安二十二年（217年）春，曹操再次南征，率君猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。建安二十三年（218年），刘备亲率大君进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹君多次击退刘备君猛烈攻势。七月，曹操亲率大君赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。同时，边塞硝烟再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破乌桓鲜卑联君。建安二十四年（219年）正月，刘备自阳平关南渡沔水（今汉水），依山而进，驻君于定君山（今陕西勉县东南），夏侯渊出冰与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹君大败。之后，曹操亲率大君来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹君与刘备君相距数月，无利，遂放弃汉中。