同时强行规定畠山高政仅保留领主名义，而无任何实际权力于河内国日常事务的处理当中，汤川直光曾跟随三好长庆，算是有一定贡献的归附豪族，且深处纪伊国与畠山家并无旧谊，可以说是当前制衡畠山高政的最佳人选。
三好长庆的安排，本是为了稳定河内局势，却没想到，这反而激起了畠山高政的强烈不满。畠山高政认为，自己是河内的正统领主，三好长庆不仅不归还权力，反而派外人来监视自己，这是对畠山家的羞辱。
畠山高政在高屋城召开家臣评议，当众宣布汤川直光擅权乱政，即日罢免其河内守护代的决定。随后他竟派人前往大和国，找到了躲藏中的安见宗房，将其请回河内，任命为家老以共同对抗三好家。
“畠山高政这是自寻死路！”三好长庆得知消息后彻底失去了耐心，他不再犹豫，再次率领一万五千兵力进军河内，这一次他的目标不再是复位畠山高政，而是彻底征服河内。三好军再次包围高屋城，畠山高政与安见宗房虽奋力抵抗，却根本不是三好军的对手。
仅仅两日，高屋城便再度被攻破，畠山高政被迫出城投降，请求宽恕。
三好长庆看着跪地求饶的畠山高政，冷声道：“念你是河内旧主，我不杀你，但河内权力，从此将由三好家直接掌控。若再敢作乱，休怪我无情！”三好长庆的意思很明确，这次定会彻底将河内国纳入三好家的直接统治范围。
年底三好长庆在饭盛山举行盛大的宴会，以庆祝河内和大和的平定。宴会上，三好家重臣纷纷唱起和歌，以歌颂他的功绩，三好长庆看着眼前的景象，心中满是欣慰。仿佛近畿终于能够安定，三好家的全盛时代，似乎能够长久延续下去。
然而，命运的打击却悄然降临。永禄四年（1561年）刚出正月不久，一则噩耗从和泉国传来。镇守和全国岸和田城的十河一存，骤然去世，年仅三十岁。十河一存是三好长庆的四弟，也是他在战场上最倚重的臂膀。
早年，十河一存被过继给十河家，凭借出色的军事才能，参与了三好家崛起的所有战役，更是在三好长庆入主京都后，将岸和田城打造成三好家在近畿的军事重镇。正是他的作战勇猛，以至于被部下称为鬼十河。
可以说对三好长庆而言，十河一存不仅是亲爱的弟弟，更是三好家三根支柱战略的关键。十河一存镇守的和泉国，与镇守淡路的安宅冬康及留守四国的三好义贤形成呼应，从而牢牢掌控着濑户内海的交通线，也守护着三好家的本部根基。
十河一存的死因源于旧伤复发，早年他被流矢射中左肩，虽经治疗痊愈，却留下了后遗症，每到阴雨天便疼痛难忍。正月，他的旧伤再次发作，疼痛难忍的十河一存，便与松永久秀相约，前往摄津国的温泉治疗。
治疗结束后，十河一存与松永久秀一同返回。可当他们行至摄津与和泉交界时，十河一存的坐骑突然受惊，猛地跃起。本就因旧伤虚弱的十河一存，未能抓住缰绳，从马背上摔落下来，头部重重撞在地上。
松永久秀见状急忙下马查看，却发现十河一存已没了呼吸。一代名将鬼十河，竟以如此意外的方式离世。消息传到饭盛山城时，三好长庆正在与前来的三好义贤商议四国政务。当听到十河一存去世的消息时，他手中的茶碗哐当一声摔在地上，茶水溅满了案几。
“你说什么？他……他怎么会突然去世？”三好长庆的声音颤抖着，眼中满是不敢置信。当确认消息属实后，这位近畿霸主再也无法维持镇定，瘫坐在座椅上，泪水顺着脸颊滑落。这是他失去的一位至亲，也是最能为他冲锋陷阵的弟弟。
十河一存的葬礼在岸和田城举行，三好长庆亲自前往主持，他身着素色丧服，神情凝重的站在十河一存的灵前。望着弟弟的坟茔，三好长庆的思绪如潮水般涌上心头。他想起了两人年少时一同练武的日子，那时的他们充满朝气，对未来充满了期待。
三好长庆又想起了江口之战中，弟弟率领水军冲锋陷阵的英勇身影。十河一存总是身先士卒，为三好家立下了赫赫战功。每次见面时，弟弟总是面带微笑，亲切的与他交谈。那笑容仿佛还在眼前，可如今却已阴阳两隔。
十河一存的去世，对于三好长庆来说，不仅仅是失去了一位至亲，更是给三好家的近畿霸权蒙上了一层阴影。和泉国失去了主心骨，原本被十河一存压制的豪族们开始蠢蠢欲动。他们对三好家的统治产生了质疑，一些不安分的势力开始暗中策划反抗。
濑户内海的水军也因十河一存的离去而陷入混乱，他一直是水军的协调者，如今他的离世使得安宅冬康的淡路水军难以独自应对水贼的袭扰。
更重要的是，三好家的兄弟支柱开始出现裂痕，这无疑给三好家的未来蒙上了一层阴影。在此之前，三好长庆凭借其卓越的领导才能，巧妙利用弟弟们的才能，分别镇守各地，形成了一个紧密且稳固的统治网络。
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